Neyrofibromatoz xəstəliyinin müalicəsi – NF1 üçün müasir müalicə üsulları

Neyrofibromatoz xəstəliyi nədir?

Neyrofibromatoz sinir sistemi və dərini birlikdə təsirləndirə bilən irsi xəstəliklər qrupudur. Bu səbəbdən neyrofibromatozlar neyrokutanoz sindromlar arasında qiymətləndirilir.

Ən çox rast gəlinən forma neyrofibromatoz tip 1 – NF1-dir. NF1 zamanı café-au-lait ləkələri, qoltuqaltı və qasıqda çillənmə, dəri və dərialtı neyrofibromalar, pleksiform neyrofibromalar, göz və skelet dəyişiklikləri meydana çıxa bilər.

Dermatoloq Mehdi İskəndərli qeyd edir ki, neyrofibromatoz genetik dəri xəstəliyi qrupuna daxildir. Mərkəzi və periferik sinir sistemi patologiyaları yaratdığı üçün neyrokutanoz xəstəlik olaraq da qəbul edilir. Bu xəstələrdə hüceyrə çoxalmasını təmin edən genlərdə yaranan mutasiya nəticəsinə dəri və sinir sistemi başda olmaqla bütün orqan və sistemlərdə törəmələr yaranır. Neyrofibrom deyilən bu törəmələr əsasən dəridə eybəcərliklər yarada biləcək qədər sayları çox, ölçüsü böyük ola bilər. Pleksiform neyrofibroma ciddi funksional pozuntular yarada bilər. NF-1 xəstələri dəridə törəmə problemlərindən savayı dəridə lentiginoz çillənmə, dəridə qəhvəyi ləkələr, sümük deformasiyaları, əqli gerilik, epilepsiya, göz xəstəliklərindən də əziyyət çəkə bilərlər.

NF1 hansı gen mutasiyası nəticəsində yaranır?

NF1 xəstəliyi NF1 genində patogen variant nəticəsində yaranır. Bu gen neyrofibromin adlı zülalın sintezini kodlaşdırır. Neyrofibromin RAS siqnal sistemini zəiflədən şiş-supressor funksiyalı zülaldır.

NF1 funksiyası itirildikdə RAS–RAF–MEK–ERK siqnal yolunun aktivliyi arta və hüceyrə proliferasiyası güclənə bilər. MEK inhibitorlarının NF1-associated pleksiform neyrofibromalarda effektivliyinin molekulyar əsası da məhz bu siqnal yoludur.

Xəstəlik adətən autosom-dominant ötürülür. Bununla belə ailəsində neyrofibromatoz olmayan uşaqlarda da yeni yaranmış – de novo – NF1 variantı nəticəsində xəstəlik başlaya bilər.

Neyrofibromatozun hansı növləri vardır?

Tarixən “neyrofibromatoz” termini NF1 və NF2 üçün birlikdə istifadə olunurdu. Hazırkı nomenklaturada isə bunların genetik və klinik cəhətdən fərqli xəstəliklər olduğu daha aydın şəkildə vurğulanır.

Bu məqalənin əsas mövzusu dermatoloji əlamətlərin və pleksiform neyrofibromaların daha çox görüldüyü NF1 xəstəliyinin müalicəsidir.

NF1 xəstəliyinin əlamətləri hansılardır?

NF1-in əlamətləri yaşla dəyişə bilər. Uşaqlarda ilk olaraq piqmentar əlamətlər meydana çıxa, neyrofibromaların sayı isə daha sonra arta bilər.

• çoxsaylı café-au-lait – südlü qəhvəyi ləkələr;
• qoltuqaltı və qasıqda çillənmə;
• dəri və dərialtı neyrofibromalar;
• pleksiform neyrofibroma;
• Lisch düyünləri və xorioidal dəyişikliklər;
• optik yol glioması;
• skolioz və digər skelet dəyişiklikləri;
• tibial displaziya və psevdoartroz;
• öyrənmə və diqqət problemləri;
• arterial hipertenziya və bəzi vaskulyar fəsadlar.

Dəri neyrofibromalarının sayı bəzi böyüklərdə yüzlərlə və hətta minlərlə ola bilər. Lakin adi dəri neyrofibromaları ilə pleksiform neyrofibromaların klinik əhəmiyyəti eyni deyil.

Neyrofibromatoz diaqnozu necə qoyulur?

NF1 diaqnozu klinik əlamətlər və lazım gəldikdə molekulyar-genetik testlə qoyulur. 2021-ci ildə NF1 üçün diaqnostik kriteriyalar yenilənmişdir.

Ailəsində NF1 olmayan şəxsdə aşağıdakı kriteriyalardan ən azı ikisinin olması diaqnozu dəstəkləyə bilər:

• yaşa uyğun ölçü kriteriyasını qarşılayan ən azı 6 café-au-lait ləkəsi;
• qoltuqaltı və ya qasıq çillənməsi;
• iki və ya daha çox neyrofibroma və ya bir pleksiform neyrofibroma;
• optik yol glioması;
• Lisch düyünləri və ya xorioidal anomaliyalar;
• NF1-ə xarakterik sümük zədələnməsi;
• patogen NF1 gen variantı.

Yalnız café-au-lait ləkələri olan azyaşlı uşaqlarda NF1-dən başqa Legius sindromu kimi xəstəliklər də differensial diaqnozda nəzərə alınmalıdır.

Neyrofibromatoz üçün hansı genetik test verilməlidir?

NF1 şübhəsi olduqda molekulyar-genetik analizdə NF1 geni araşdırılır. Test sekvens analizi ilə yanaşı delesiyaları və duplikasiyaları aşkarlayan metodları da əhatə edə bilər.

Xüsusilə klinik əlamətlərin tam formalaşmadığı uşaqlarda, yalnız piqmentar əlamətlər olduqda, atipik klinikada və ailəyə genetik məsləhət verilməsi lazım gəldikdə genetik test faydalı ola bilər.

Neyrofibromatoz xəstəliyinin müalicəsi necə aparılır?

Neyrofibromatoz xəstəliyinin müalicəsi bir dərmanla bütün xəstəlik əlamətlərini aradan qaldırmaq demək deyil. NF1 genetik multisistem xəstəlik olduğundan müalicə hər xəstədə mövcud olan problemə uyğun seçilir.

Dəridəki neyrofibromaların müalicəsi necə aparılır?

Dəri neyrofibromaları adətən xoşxassəli törəmələrdir. Onların hamısının mütləq götürülməsi lazım deyil. Lakin çoxsaylı olduqda kosmetik narahatlıq, qaşınma, ağrı və paltarla davamlı travma yarada bilər.

Simptomatik və kosmetik olaraq narahatlıq yaradan dəri neyrofibromalarında dəri cərrahiyyəsi üsulları:

• kiçik cərrahi eksiziya;
• elektrocərrahiyyə;
• lazer ablasiya;
• seçilmiş digər destruktiv üsullar

istifadə edilə bilər. Çoxsaylı neyrofibromalarda müalicə mərhələli şəkildə həyata keçirilə bilər.

MEK inhibitorlarının FDA göstərişi əsasən simptomatik pleksiform neyrofibromalar üçündür; adi çoxsaylı kutan neyrofibromaların rutin dərman müalicəsi kimi qəbul edilməməlidir.

Pleksiform neyrofibroma nədir və necə müalicə olunur?

Pleksiform neyrofibroma NF1 üçün xüsusilə vacib törəmədir. Tək bir kiçik dəri neyrofibromasından fərqli olaraq, bir sinirin və onun çoxsaylı şaxələrinin boyunca yayıla bilər.

Bu törəmələr:

• ağrı;
• üz və bədən deformasiyası;
• hərəkət məhdudluğu;
• sinir sıxılması;
• tənəffüs yolunun sıxılması;
• orqan funksiyasının pozulması

kimi problemlər yarada bilər.

Tam cərrahi rezeksiya təhlükəsiz mümkündürsə cərrahiyyə müzakirə edilə bilər. Lakin böyük pleksiform neyrofibromalar sinirlər və həyati strukturlarla iç-içə olduğundan tam çıxarılma ciddi funksional zədələnmə riski yarada bilər.

Məhz belə simptomatik və tam rezeksiya edilə bilməyən pleksiform neyrofibromalarda MEK inhibitorları müasir müalicənin əsas yeniliklərindəndir.

Selumetinib – Koselugo ilə NF1 müalicəsi

Neyrofibromatoz xəstəliyinin müalicəsi üçün nəzərdə tutulan dərman sınaqlardan keçirilib. Dünən isə FDA tərəfindən neyrofibromatoz-1 xəstəliyinin müalicəsi və ya NF-1 xəstəliyinin müalicəsi üçün nəzərdə tutulmuş selumetinib dərmanı təsdiq edilmişdir. Koselugo adlanan bu molekula uşaqlarda NF-1 xəstəliyinin müalicəsi üçün də istifadə etmək mümkündür. Belə ki, 2 yaşdan yuxarı bütün NF-1 xəstələri bu dərmandan həkim təyinindən sonra istifadə edə bilər. Ümumiyyətlə Koselugo neyrofibromatoz xəstəliyinin müalicəsi üçün nəzərdə tutulmuş ilk FDA təsdiqi olan dərman hesab edilir. Bu dərman MAPK/ERK yolağında MEK enzimlərini blok edərək hüceyrə çoxalmasını əngəlləyir. Lakin bu dərmanın ciddi yan təsirləri də vardır. Ürək çatışmazlığı, korluq, əzələ əriməsi, mədə bulantısı, qusma, ishal, dəridə qızartılar yarada bilər.

Selumetinib MEK1/2 inhibitorudur. NF1-də həddindən artıq aktivləşmiş RAS–MAPK siqnal yolunu aşağı istiqamətdə bloklamaqla pleksiform neyrofibromaların böyüməsini azalda bilər.

Müalicədən əvvəl və müalicə zamanı ürək funksiyası, göz, əzələ fermentləri və digər potensial toksikliklər klinik vəziyyətə uyğun izlənməlidir. Ocular toksiklik, kardiomiopatiya, gastrointestinal və dermatoloji yan təsirlər mümkündür.

Mirdametinib – Gomekli neyrofibromatoz müalicəsində necə istifadə olunur?

NF1 müalicəsində son mühüm yeniliklərdən biri mirdametinib – Gomekli preparatıdır.

FDA 2025-ci ildə mirdametinibi 2 yaşdan yuxarı uşaqlar və böyüklərdə simptomatik, tam cərrahi rezeksiya üçün uyğun olmayan pleksiform neyrofibromaların müalicəsi üçün təsdiqləmişdir.

Mirdametinib də selumetinib kimi MEK1/2 inhibitorudur və MAPK/ERK siqnal yolunu hədəfləyir.

Selumetinib və mirdametinib arasında seçim xəstənin yaşı, şişin xüsusiyyətləri, dərmanların mövcudluğu, yanaşı xəstəliklər, potensial dərman qarşılıqlı təsirləri və yan təsir profili nəzərə alınaraq NF üzrə təcrübəli mütəxəssis tərəfindən aparılmalıdır.

Neyrofibromaların cərrahi müalicəsi nə zaman aparılır?

Cərrahiyyə NF1 müalicəsində hələ də mühüm yer tutur. Xüsusilə lokal, ağrılı, travmatizə olunan və kosmetik problem yaradan neyrofibromalar çıxarıla bilər.

Pleksiform neyrofibromalarda isə qərar daha mürəkkəbdir. Şiş sinirlər, damarlar və digər strukturlarla iç-içə ola bildiyi üçün tam rezeksiya funksional zədələnmə riski yarada bilər.

Cərrahi qərar yalnız şişin ölçüsünə əsasən deyil, onun:

• böyüməsi;
• ağrı yaratması;
• nevroloji deficit yaratması;
• orqan funksiyasını pozması;
• kosmetik deformasiya yaratması;
• bədxassəli transformasiya şübhəsi

nəzərə alınaraq verilir.

Neyrofibroma nə zaman xərçəngdən şübhələndirməlidir?

NF1 xəstələrinin izlənməsində ən vacib məsələlərdən biri malign periferik sinir qişası şişinin – MPNST erkən aşkarlanmasıdır.

Xüsusilə pleksiform neyrofibromada aşağıdakı dəyişikliklər ciddi qiymətləndirilməlidir:

• əvvəllər olmayan və davam edən ağrı;
• gecə oyadan və ya güclənən ağrı;
• qısa müddətdə sürətli böyümə;
• törəmənin yumşaqdan sərtə çevrilməsi;
• yeni nevroloji deficit;
• funksiya itkisi.

MPNST təsdiqlənərsə mümkün olduğu halda tam onkoloji cərrahi eksiziya əsas müalicədir.

NF1 zamanı göz problemləri necə müalicə olunur?

NF1 uşaqlarında göz müayinəsinin əsas məqsədlərindən biri optik yol gliomasının və digər oftalmoloji dəyişikliklərin vaxtında aşkarlanmasıdır.

Optik yol gliomalarının hamısı müalicə tələb etmir. Klinik və görmə baxımından stabil şişlər müşahidə edilə bilər. Proqressiv və görməyə təsir edən xəstəlikdə isə pediatrik nevroonkoloq və oftalmoloq tərəfindən sistemik müalicə planlaşdırıla bilər.

NF1-də radioterapiyadan imkan daxilində ehtiyatla istifadə edilir, çünki ikinci şiş və vaskulyar fəsadlarla bağlı əlavə risklər nəzərə alınmalıdır.

Uşaqlarda neyrofibromatoz necə başlayır?

NF1 çox vaxt ilk əlamətlərini uşaqlıq dövründə göstərir. Ən erkən əlamətlərdən biri çoxsaylı café-au-lait ləkələri ola bilər.

Dermatologiya uzmanı Mehdi İskəndərli qeyd edir ki, NF-1 xəstəliyi özünün ilk əlamətlərini uşaqlarda göstərməyə başlayır. Belə ki, uşaqlarda qəhvəyi ləkələr neyrofibromatoz sindromu xəbərçisi ola bilər. Zamanla uşaqlarda çillənmə, dəridə neyrofibromatoz törəmələr, skolioz, kifoz, lordoz kimi sümük deformasiyaları, əqli gerilik, göz problemləri yarana bilər. Bu fəsadları zamanında qarşısını almaq üçün erkən diaqnoz və erkən müalicə çox önəmlidir. Beləki, uşaqlarda dəridə qəhvəyi ləkələr varsa zamanında dermatoloq müayinə etməli və NF xəstəliyi olub olmadığını təyin etməlidir. Cünki, yuxarıda sadalanan fəsadların vaxtında qarşısını almaq üçün FDA tərəfindən təsdqi edilmiş koselugo dərmanı 2 yaşdan yuxarı pediatrik qrupda da istifadə edilə bilər.

Lakin café-au-lait ləkəsi olan hər uşağın dərman müalicəsinə ehtiyacı yoxdur. MEK inhibitoru yalnız konkret göstərişi olan pleksiform neyrofibroma üçün nəzərdən keçirilir.

NF1 xəstələri necə izlənməlidir?

NF1 ömürboyu izləmə tələb edən xəstəlikdir. Məqsəd simptomsuz xəstəni lazımsız müayinələrə məruz qoymaq deyil, klinik olaraq əhəmiyyətli fəsadları vaxtında aşkar etməkdir.

Uşaqlarda izləmə

• müntəzəm dermatoloji və ümumi klinik müayinə;
• uşaqlıq dövründə müntəzəm oftalmoloji qiymətləndirmə;
• boy və inkişafın izlənməsi;
• məktəb və öyrənmə problemlərinin qiymətləndirilməsi;
• nevroloji əlamətlərin sorğulanması;
• sümük və skolioz müayinəsi;
• arterial təzyiq ölçülməsi;
• pleksiform neyrofibromaların böyüməsinin izlənməsi.

Böyüklərdə izləmə

Böyüklərdə yeni və dəyişən neyrofibromalar, ağrı, nevroloji simptomlar, skelet və vaskulyar problemlər müntəzəm qiymətləndirilməlidir. NF1 olan qadınlarda döş xərçəngi riskinin artması səbəbindən yaşa uyğun xüsusi screening tövsiyələri də nəzərə alınır.

Simptomsuz NF1 xəstəsində hər il rutin beyin MRI aparılması ümumi qayda deyil; görüntüləmə klinik göstərişlərə əsasən seçilir.

NF2 müalicəsi NF1-dən fərqlənirmi?

Bəli. NF2-related schwannomatosis NF1-dən genetik və klinik olaraq fərqli xəstəlikdir. NF2-də əsas problemlərdən biri ikitərəfli vestibulyar şvannomalardır və eşitmə itkisi, tinnitus və tarazlıq pozğunluğu yarana bilər.

NF2 müalicəsində müşahidə, neyrocərrahiyyə, eşitmə rehabilitasiyası və seçilmiş, xüsusilə sürətlə böyüyən vestibulyar şvannomalarda bevacizumab kimi hədəfli müalicələr istifadə oluna bilər.

Bu səbəbdən “neyrofibromatoz üçün dərman” ifadəsini NF1 və NF2 üçün eyni mənada istifadə etmək düzgün deyil.

Neyrofibromatoz xəstəliyinin müalicəsi haqqında tez-tez verilən suallar

Neyrofibromatoz tam sağalırmı?

Hazırda NF1 gen mutasiyasını bədənin bütün hüceyrələrində aradan qaldıran müalicə yoxdur. Lakin xəstəliyin bir çox törəmə və fəsadı effektiv şəkildə müalicə və nəzarət edilə bilər.

Neyrofibromalar dərmanla yox ola bilərmi?

Adi dəri neyrofibromaları üçün bütün törəmələri yox edən rutin sistemik dərman müalicəsi yoxdur. MEK inhibitorları əsasən simptomatik pleksiform neyrofibromalar üçün istifadə edilir.

Koselugo bütün NF1 xəstələrinə verilirmi?

Xeyr. Selumetinib bütün NF1 xəstələrinə profilaktik olaraq verilmir. Müalicə əsasən simptomatik, inoperabel pleksiform neyrofibroması olan uyğun xəstələr üçün nəzərdə tutulur.

Gomekli nədir?

Gomekli mirdametinib preparatının ticarət adıdır. NF1-də simptomatik və tam cərrahi rezeksiya üçün uyğun olmayan pleksiform neyrofibromalarda istifadə edilən MEK inhibitorudur.

NF1 uşaqlarda hansı əlamətlə başlayır?

Ən erkən əlamətlərdən biri çoxsaylı café-au-lait ləkələridir. Sonrakı yaşlarda qoltuqaltı və qasıq çillənməsi, neyrofibromalar və digər əlamətlər meydana çıxa bilər.

NF1 üçün genetik test varmı?

Bəli. NF1 genində patogen variantların aşkarlanması üçün molekulyar-genetik test aparıla bilər.

Neyrofibroma xərçəngə çevrilə bilərmi?

Adi kutan neyrofibromalarla pleksiform neyrofibromaların risk profili eyni deyil. Xüsusilə pleksiform neyrofibromalarda MPNST inkişaf riski nəzərə alınmalıdır. Yeni davamlı ağrı, sürətli böyümə və sərtləşmə təcili qiymətləndirilməlidir.

Neyrofibromaları lazerlə götürmək mümkündürmü?

Seçilmiş kutan neyrofibromalarda lazer ablasiya istifadə edilə bilər. Metod törəmələrin sayı, ölçüsü, yerləşməsi və klinik xüsusiyyətlərinə əsasən seçilir.

NF1 olan uşağa mütləq MRI lazımdırmı?

Simptomsuz hər NF1 uşağında rutin təkrar beyin MRI mütləq deyil. MRI klinik simptomlara, şübhəli törəməyə və konkret göstərişə əsasən aparılır.

Nəticə

Neyrofibromatoz xəstəliyinin müalicəsi son illərdə əhəmiyyətli dərəcədə dəyişmişdir. NF1 hələ də genetik olaraq tam sağaldılan xəstəlik deyil, lakin dəri neyrofibromalarının prosedural müalicəsi, pleksiform neyrofibromaların cərrahiyyəsi və MEK inhibitorlarının istifadəsi xəstəliyin yaratdığı morbidliyi azaltmağa imkan verir.

Selumetinib və mirdametinib NF1-associated simptomatik pleksiform neyrofibromaların müalicəsində mühüm hədəfli preparatlardır. Bununla belə, bütün NF1 xəstələrinə dərman müalicəsi lazım deyil.

NF1-in uğurlu idarə olunmasının əsası erkən diaqnoz, təhlükəli dəyişikliklərin vaxtında aşkarlanması və dermatoloq, genetik, nevroloq, oftalmoloq, onkoloq, ortoped və digər mütəxəssislərin ehtiyac olduqda birgə fəaliyyətidir.